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Experimental oxytocin-based drug offers new hope for gut disorders

L\'ocytocine offre un nouvel espoir pour les troubles intestinaux

University of Queensland researchers have developed a new class of oral painkillers to suppress chronic abdominal pain that is based on the peptide hormone oxytocin that drives childbirth contractions.

Associate Professor Markus Muttenthaler from UQ\'s Institute for Molecular Bioscience led a team that has changed the chemical structure of oxytocin to make it gut-stable after earlier work revealed the hormone could treat abdominal pain. The findings are published in the journal Angewandte Chemie International Edition.

Dr. Muttenthaler said there was an urgent need for new treatments for the chronic pain caused by gastrointestinal disorders such as irritable bowel syndrome (IBS) and irritable bowel diseases (IBD).

\"This pain affects up to 15% of adults in their lifetime, and all we have are anti-inflammatories and opioids which can cause side effects and addiction,\" Dr. Muttenthaler said.

\"Our research focuses on peptides that are highly potent and selective molecules and have few side effects. However, nearly all peptide drugs must be injected as they are rapidly digested in the gut.

\"We have now developed a way of making peptides gut-stable so they can be given orally. This is a new and highly promising approach to treating gut disorders.\"

Oxytocin is a peptide hormone produced in the brain which is known as the \"bonding hormone\" or the \"love molecule\" due to its effects on relationship building, empathy and trust.

Oxytocin is also the key hormone that induces uterine contractions during labor and facilitates milk release during breastfeeding.

\"We identified the parts of oxytocin that are rapidly broken down by gut enzymes and used medicinal chemistry to render them gut-stable while ensuring that the new molecule was still able to activate the oxytocin receptor,\" Dr. Muttenthaler said.

\"We now have a new class of molecules that are potently active but do not degrade in the stomach or intestine, meaning they can be taken orally.\"

The research indicates that the new molecules work in the colon and do not need to cross the gut barrier into the bloodstream to suppress abdominal pain.

\"This is a very safe therapeutic approach as it reduces the risk of side effects in the rest of the body, a problem with many other systemic drugs,\" Dr. Muttenthaler said. \"This is an exciting new mode of action to prevent pain.

\"We are currently looking for investors to accelerate pre-clinical studies, with the goal of taking it into the clinic.

\"Now that we have perfected making peptides stable, we are looking at other gut drugs to improve treatment options for gastrointestinal disorders, an unmet medical need.\"

Des chercheurs de l\'Université du Queensland ont mis au point une nouvelle classe d\'analgésiques oraux pour supprimer les douleurs abdominales chroniques, basée sur l\'hormone peptidique ocytocine qui provoque les contractions de l\'accouchement.

Le professeur associé Markus Muttenthaler, de l\'Institute for Molecular Bioscience de l\'UQ, a dirigé une équipe qui a modifié la structure chimique de l\'ocytocine pour la rendre stable dans l\'intestin, après que des travaux antérieurs eurent révélé que l\'hormone pouvait traiter les douleurs abdominales. Les résultats sont publiés dans la revue Angewandte Chemie International Edition.

Le Dr Muttenthaler expose qu\'il y a un besoin urgent de nouveaux traitements pour les douleurs chroniques causées par les troubles gastro-intestinaux tels que le syndrome du côlon irritable (SCI) et les maladies du côlon irritable (MCI).

\"Ces douleurs touchent jusqu\'à 15 % des adultes au cours de leur vie, et nous ne disposons que d\'anti-inflammatoires et d\'opioïdes qui peuvent entraîner des effets secondaires et une dépendance\", déclare -t-il.

\"Notre recherche se concentre sur les peptides qui sont des molécules très puissantes et sélectives et qui ont peu d\'effets secondaires. Cependant, presque tous les médicaments à base de peptides doivent être injectés car ils sont rapidement digérés dans l\'intestin. Nous avons maintenant mis au point un moyen de rendre les peptides stables dans l\'intestin afin qu\'ils puissent être administrés par voie orale. Il s\'agit d\'une nouvelle approche très prometteuse pour le traitement des troubles intestinaux\".

L\'ocytocine est une hormone peptidique produite dans le cerveau, connue sous le nom d\'\"hormone du lien\" ou de \"de l\'amour\" en raison de ses effets sur l\'établissement de relations, l\'empathie et la confiance. C\'est également une hormone clé induisant les contractions utérines pendant le travail et facilitant la libération du lait pendant l\'allaitement.

\"Nous avons identifié les parties de l\'ocytocine qui sont rapidement dégradées par les enzymes intestinales et nous avons utilisé la chimie pour les rendre stables dans l\'intestin tout en veillant à ce que la nouvelle molécule soit toujours capable d\'activer le récepteur de l\'ocytocine. Nous disposons désormais d\'une nouvelle classe de molécules qui sont puissamment actives mais qui ne se dégradent pas dans l\'estomac ou l\'intestin, ce qui signifie qu\'elles peuvent être prises par voie orale\", explique le Dr Muttenthaler.

La recherche indique que les nouvelles molécules agissent dans le côlon et n\'ont pas besoin de traverser la barrière intestinale pour passer dans la circulation sanguine afin de supprimer les douleurs abdominales.

\"Il s\'agit d\'une approche thérapeutique sûre, car elle réduit le risque d\'effets secondaires dans le reste de l\'organisme, un problème que posent de nombreux autres médicaments systémiques. Il s\'agit d\'un nouveau mode d\'action passionnant pour prévenir la douleur. Nous sommes actuellement à la recherche d\'investisseurs pour accélérer les études précliniques, dans le but de passer à la phase clinique\", déclare le Dr Muttenthaler.

L\'équipe envisagent à présent d\'autres médicaments pour l\'intestin afin d\'améliorer les options de traitement des troubles gastro-intestinaux, un besoin médical non satisfait.

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T-cell dysfunction increases cancer risk in obese populations, researchers say

Une étude montre que le dysfonctionnement des lymphocytes T augmente le risque de cancer dans les populations obèses

Researchers at Saint Louis University\'s School of Medicine say T-cell dysfunction is leading to an increased risk of cancer in obese populations.

T cells are white blood cells called lymphocytes essential to your immune system in the fight against infections and cancer. Ryan Teague, Ph.D., professor of molecular microbiology and immunology at SLU, and his team are exploring why obesity impacts T-cell dysfunction and compromises immune surveillance, or the body\'s ability to survey malignant cells and clear them before they become tumors.

The study, which was led by Teague and co-authored by Alex Piening, an M.D./Ph.D. graduate student at SLU, was recently published in Nature Communications, found that T-cell dysfunction linked to obesity prevented T cells from detecting tumor cells, placing obese mice at higher risk of developing tumors when exposed to a carcinogen. Teague and his team are now trying to uncover the exact mechanism underlying the metabolic dysfunctions associated with obesity that directly impact T-cell function.

Ongoing projects in Teague\'s lab at SLU are designed to identify barriers to successful cancer immunotherapy and develop strategies to overcome these barriers for improved patient outcomes. Teague and his team investigate how obesity impacts the efficacy of immunotherapies.

\"Immunotherapy boosts a patient\'s immune system by targeting T cells and reinvigorating them. Paradoxically, immunotherapy is often more successful in patients with obesity, where the immune system isn\'t functioning quite as well,\" Teague said.

\"Our research explains this paradox by showing that in the setting of obesity, developing tumors are only required to escape a weakened immune system. Such outgrown tumors are not well adapted to evade the reinvigorated T cells elicited during immunotherapy, and thus, are more easily destroyed.\"

Teague said single-cell RNA sequencing played a critical role in the study\'s findings, which allowed scientists to learn what\'s happening inside individual immune cells within tumors.

\"We learned that the dysfunction in these T cells lies in their inability to kill tumors. Those genes were not being turned on. It also lies in their inability to acquire the metabolic functions needed to sustain anti-tumor activity,\" Teague said.

Thanks to SLU\'s investment in single-cell RNA sequencing technology, the Department of Molecular Microbiology and Immunology has leveraged this new approach to advance its work studying cancer and the immune system, bringing us closer to new cures.

Selon des chercheurs de la faculté de médecine de l\'université de Saint Louis, le dysfonctionnement des lymphocytes T entraînerait un risque accru de cancer dans les populations obèses.

Les lymphocytes T sont essentiels au système immunitaire dans la lutte contre les infections et le cancer. Ryan Teague, professeur de microbiologie moléculaire et d\'immunologie à la SLU, et son équipe étudient les raisons pour lesquelles l \'obésité a un impact sur le dysfonctionnement des lymphocytes T et compromet la surveillance immunitaire, c\'est-à-dire la capacité de l\'organisme à détecter les cellules malignes et à les éliminer avant qu\'elles ne se transforment en tumeurs.

Les projets en cours dans le laboratoire du Pr Teague à SLU visent à identifier les obstacles à la réussite de l\'immunothérapie du cancer et à développer des stratégies pour surmonter ces obstacles afin d\'améliorer les résultats pour les patients. Avec son équipe, ils étudient l\'impact de l\'obésité sur l\'efficacité des immunothérapies. Cette dernière étude, dirigée par le Pr Teague et cosignée par Alex Piening, étudiant diplômé en médecine et en doctorat à SLU, a été publiée récemment dans la revue Nature Communications.

Elle a montré que le dysfonctionnement des cellules T lié à l\'obésité empêchait les cellules T de détecter les cellules tumorales, ce qui exposait les souris obèses à un risque plus élevé de développer des tumeurs lorsqu\'elles étaient exposées à un agent cancérigène. Teague et son équipe tentent à présent de découvrir le mécanisme exact qui sous-tend les dysfonctionnements métaboliques associés à l\'obésité et qui ont un impact direct sur la fonction des cellules T.

\"L\'immunothérapie renforce le système immunitaire du patient en ciblant les cellules T et en les revigorant. Paradoxalement, l\'immunothérapie est souvent plus efficace chez les patients souffrant d\'obésité, dont le système immunitaire ne fonctionne pas aussi bien. Notre recherche explique ce paradoxe en montrant que dans le contexte de l\'obésité, les tumeurs en développement ne sont nécessaires que pour échapper à un système immunitaire affaibli. Ces tumeurs ne sont pas bien adaptées pour échapper aux cellules T revigorées par l\'immunothérapie, et sont donc plus facilement détruites\", explique le Pr Teague.

Il explique par ailleurs que le séquençage de l\'ARN d\'une seule cellule joue un rôle essentiel dans les résultats de l\'étude, et permet aux chercheurs d\'apprendre ce qui se passe à l\'intérieur des cellules immunitaires individuelles dans les tumeurs.

\"Nous avons appris que le dysfonctionnement de ces cellules T réside dans leur incapacité à tuer les tumeurs. Ces gènes n\'étaient pas activés. Il réside également dans leur incapacité à acquérir les fonctions métaboliques nécessaires au maintien de l\'activité antitumorale\", rapporte le Pr Teague.

Grâce à l\'investissement de SLU dans la technologie de séquençage de l\'ARN unicellulaire, le département de microbiologie moléculaire et d\'immunologie a tiré parti de cette nouvelle approche pour faire progresser ses travaux sur le cancer et le système immunitaire, afin de proposer de nouveaux traitements.